Adult onset Still's disease

Επειδή όπως έχω πει πολλές φορές δεν είμαι γιατρός και ο μόνος τρόπος για να συλλέγω πληροφορίες για τις άλλες επιστήμες είναι το διαδίκτυο, θα σας επισυνάψω το κείμενο που διάβασα για το καινούργιο θέμα που συναντάω αυτήν την περίοδο στη ζωή μου και που ενδέχεται να γνωρίσω και να κάνω αρκετή παρέα. Ως παρατηρητής (για να σας προλάβω)...

Το παρακάτω κείμενο είναι αντιγραφή από το εξαιρετικό site:
http://www.e-rheumatology.gr 
Για λόγους αρχείου και για λόγους αναφοράς, το ανεβάζω χωρίς να αλλάξω τίποτα. Συγγνώμη για τον όγκο πληροφορίας που πολλοί θα δουν και κανείς δε θα διαβάσει αλλά το έχω ανάγκη...

Νόσος Still των ενηλίκων (Adult onset Still's disease)

H νόσος Still των ενηλίκων (Adult onset Still's disease) (ASD) είναι φλεγμονώδες νόσημα χαρακτηριζόμενο από αμφημερινό πυρετό, αρθρίτιδα και εφήμερο εξάνθημα. Μετά την αρχική της περιγραφή στα παιδιά από τον George Still το 1896, η νόσος του Still («Still's disease») καθιερώθηκε ως όρος για την νεανική φλεγμονώδη αρθρίτιδα (juvenile inflammatory arthritis; JIA), η οποία σήμερα αποκαλείται συστηματική Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα (systemic onset JIA). Το 1971, ο όρος νόσος Still των ενηλίκων («adult Still's disease») χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει μία σειρά ενηλίκων ασθενών που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για κλασική ρευματοειδή αρθρίτιδα, αλλά είχαν εκδηλώσεις παρόμοιες με της συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Σύμφωνα με αναδρομική Γαλλική μελέτη, η ετήσια συχνότητα της ASD ανέρχεται σε 0.16 περιπτώσεις/100,000 άτομα, με ίση κατανομή μεταξύ των 2 φύλων. Η ASD παρουσιάζει δικόρυφη ηλικιακή κατανομή. Η 1η κορυφή παρουσιάζεται μεταξύ 15-25ου έτους και η 2η, μεταξύ 36-46ου της ηλικίας, αν και η νόσος έχει αναφερθεί ακόμα και σε άτομα ηλικίας >70 ετών.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η ASD είναι νόσος άγνωστης αιτιολογίας. Πιθανολογείται ότι οφείλεται σε διάφορους λοιμώδεις παράγοντες, π.χ. ιοί, yersinia enterocolitica ή μυκόπλασμα της πνευμονίας. Πάντως, η λοιμώδης αιτιολογία της δεν έχει αποδειχθεί. Υποστηρίζεται ακόμα ότι στη γένεσή της μπορεί να παίζουν ρόλο γενετικοί παράγοντες. Σε μία μελέτη 72 Γάλλων ασθενών με ASD, τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας B17, B18, B35 και DR2 συνδεόντουσαν με την ASD. Το εύρημα αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί από άλλους ερευνητές. Σε μερικές περιπτώσεις η νόσος έχει οικογενή επίπτωση και έχει αναφερθεί σε διδύμους.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

• Αιματολογικές διαταραχές (αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία)
• Απώλεια βάρους
• Εξάνθημα
• Καρδιοπνευμονική νόσος (περικαρδίτιδα, πλευριτικές συλλογές, παροδικές πνευμονικές διηθήσεις, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, μυοκαρδίτιδα)
• Κοιλιακός πόνος
• Λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία
• Μυοσκελετικές εκδηλώσεις (μυαλγίες, αρθραλγίες, αρθρίτιδα)
• Πονόλαιμος
• Προσβολή ήπατος
• Πυρετός
• Φαρυγγίτιδα

Αιματολογικές διαταραχές

Η ASD συνδέεται με πολλές και ποικίλες αιματολογικές διαταραχές, περιλαμβανομένου του αντιδραστικού αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (reactive hemophagocytic syndrome) (RHS).

Το RHS, όταν παρουσιάζεται στην ASD ή στη συστηματική ΝΡΑ, ονομάζεται επίσης σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Είναι ασυνήθιστη επιπλοκή της ASD, αλλά μπορεί να διαφύγει της προσοχής. Εχει αναφερθεί σε 6/50 ασθενείς (12%) που πληρούσαν τα κριτήρια του Yamaguchi για ASD. Μπορεί να εμφανισθεί σε οποιαδήποτε φάση της ASD ή να παρουσιασθεί ταυτόχρονα με αυτήν. Οι εξάρσεις του ASD κλινικά δεν μπορούν να διακριθούν από το RHS.

Η διαγνωστική σφραγίδα του είναι η ανεύρεση στον μυελό των οστών καλά διαφοροποιημένων μακροφάγων (ιστιοκύτταρα), τα οποία εμπλέκονται ενεργά στην φαγοκυττάρωση των αιμοποιητικών στοιχείων. Οι ασθενείς με ASD και RHS παρουσιάζουν συχνότερα πλευρίτιδα, ARDS και παγκυτταροπενία.

Άλλες αιματολογικές διαταραχές

• Απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων (pure red cell aplasia)
• Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
• Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, περιλαμβανομένου του θρομβωτικού θρομβοπενικού πορφυρικού/ αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου.

Εξάνθημα

• Το κλασσικό εξάνθημα της ASD είναι εφήμερο, χρώματος σολομού, κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες και εμφανίζεται με τον πυρετό.
• Εντοπίζεται κυρίως στον κορμό και τα μέλη, αλλά μπορεί ακόμα να εντοπισθεί στις παλάμες, τα πέλματα και περιστασιακά το πρόσωπο. Πρέπει να αναζητάται σε περιοχές πιεζόμενες από τα ενδύματα, όπως στην περιοχή της ζώνης ή κάτω από τους μαστούς.
• Μπορεί να εμφανισθεί σε περιοχές ερεθισμού του δέρματος και να αναπαραχθεί μετά από ξύσιμο του δέρματος (φαινόμενο Koebner ή ισομορφική απάντηση) (Koebner phenomenon; isomorphic response)
• Συχνά εκλαμβάνεται ως φαρμακευτικό.
• Ιστολογικά παρουσιάζει οίδημα του δέρματος και ήπια περιαγγειακή φλεγμονή των επιπολής στιβάδων του χορίου, κυρίως από λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα.
• Ο ανοσοφθορισμός μπορεί να δείξει μικρές εναποθέσεις C3 στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων. Τα ιστολογικά ευρήματα δεν είναι ειδικά της ASD, αλλά μπορεί να βοηθήσουν στη διάκριση της ASD από άλλα νοσήματα (αγγειίτιδα, σύνδρομο Sweet, κ.ά.).

Καρδιοπνευμονική νόσος

Περικαρδίτιδα, πλευριτικές συλλογές και παροδικές πνευμονικές διηθήσεις παρατηρούνται στο 30-40% των ασθενών με ASD. Οι ασθενείς παραπονούνται για ελαφρό βήχα, πλευριτικό θωρακικό πόνο ή ήπια δύσπνοια, αλλά μπορεί να εμφανίσουν και σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια και μερικοί σύνδρομο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας.

Μυοκαρδίτιδα. Είναι σπάνια επιπλοκή και μπορεί να προκαλέσει αρρυθμίες και καρδιακή ανεπάρκεια.

Λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία

Μικρή ευαισθησία και διόγκωση των αυχενικών λεμφαδένων, στο 50% περίπου των ασθενών με ASD. Η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να συνυπάρχει με σπληνομεγαλία. Όταν συνδυάζεται με τον πυρετό και την λευκοκυττάρωση της νόσου μπορεί να αποδοθεί σε λέμφωμα.

Η βιοψία των λεμφαδένων δείχνει τυπικά έντονη, παραφλοιώδη ανοσοβλαστική υπερπλασία, η οποία διαφέρει από την ιστολογική εικόνα την παρατηρούμενη στη ΡΑ, τον ΣΕΛ, το σύνδρομο Sjögren και την νόσο Kikuchi. Οι αλλοιώσεις αυτές μπορεί να υποδύονται λέμφωμα. Πάντως, η ανοσοϊστοχημεία δείχνει καλοήθη, πολυκλωνική υπερπλασία των Β κυττάρων, η οποία διαχωρίζει την ASD από το λέμφωμα.

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

Αρθραλγίες, αρθρίτιδα και μυαλγίες παρουσιάζουν όλοι οι ασθενείς με ASD. Αρχικά, η αρθρίτιδα συχνά είναι ήπια, παροδική και ολιγοαρθρική. Αργότερα όμως μπορεί να εξελιχθεί σε βαρύτερη καταστρεπτική πολυαρθρίτιδα. Κατά φθίνουσα σειρά, συχνότερα προσβάλλονται τα γόνατα, οι καρποί, οι ποδοκνημικές, οι αγκώνες, οι εγγύς φαλαγγοφαλαγγικές και οι ώμοι. Σύντηξη των αρθρώσεων του καρπού είναι χαρακτηριστική της ASD, αν και παρατηρείται στη μειοψηφία μόνο των ασθενών. Το αρθρικό υγρό είναι συνήθως φλεγμονώδες. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων κυμαίνεται μεταξύ  100-48.000/µL (μέσος όρος 13.000/µL). Η βιοψία του υμένα δείχνει χρόνια υμενίτιδα με ελαφρά υπερπλασία των κυττάρων του υμενικού επιθηλίου, μέτρια αγγειακή συμφόρηση και διηθήσεις από μονοπύρηνα κύτταρα. Οι μυαλγίες μπορεί να είναι έντονες και αναπηρικές και συμπίπτουν με τις αιχμές του πυρετού. Μυική αδυναμία δεν υπάρχει, αλλά οι συγκεντρώσεις της CK και της αλδολάσης μπορεί να αυξηθούν ελαφρά. Οι ηλεκτρομυογραφικές μελέτες και η βιοψία του μυός είναι συνήθως φυσιολογικές ή δείχνουν μη ειδική φλεγμονώδη μυοπάθεια.

Προσβολή ήπατος

Η ASD παρουσιάζεται συνήθως με εκδηλώσεις ήπιας ηπατίτιδας. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις μπορεί να παρουσιασθεί με οξεία, απειλητική για την ζωή, ηπατική ανεπάρκεια. Στη διάρκεια των συμπτωματικών εξάρσεων της νόσου οι τρανσαμινάσες και η αλκαλική φωσφατάση του ορού αυξάνονται σε ποικίλα επίπεδα. Η ηπατική βιοψία δείχνει συνήθως μέτριες περιπυλαίες μονοκυτταρικές διηθήσεις με περιστασιακές ενδείξεις εστιακής ηπατικής νέκρωσης.

Σε ασθενείς με ίκτερο και βιοχημικές ενδείξεις σοβαρής ηπατίτιδας έχει παρατηρηθεί λοβώδης ηπατίτιδα με λεμφοπλασματοκυτταρική φλεγμονή, παρόμοια με αυτοάνοση ηπατίτιδα.

Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ηπατίτιδας έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς προηγουμένως θεραπευθέντες με σαλικυλικά ή άλλα ΜΣΑΦ , αν και διαταραχές των ηπατικών ενζύμων συχνά προηγούνται της έναρξης της θεραπείας.

Μερικοί ασθενείς με σοβαρή ηπατίτιδα ανταποκρίνονται στην ανοσοκατασταλτική αγωγή , ενώ άλλοι χρειάζονται μεταμόσχευση ήπατος ή απεβίωσαν από ηπατική. Αν και σοβαρή ηπατίτιδα είναι σπάνια επιπλοκή της ASD, η ηπατική ανεπάρκεια φαίνεται ότι είναι το συχνότερο αίτιο θανάτου των ασθενών με ASD.

Πυρετός

Στους ενήλικες, η ΡΑ σπάνια παρουσιάζεται με υψηλό πυρετό. Οι ενήλικες με ΡΑ παρουσιάζουν πυρετό συνήθως αργότερα στη διαδρομή της νόσου, εάν εμφανίσουν αγγειίτιδα ή ορογονίτιδα ή έντονες εξάρσεις της νόσου.

Ο πυρετός της ASD είναι συνήθως αμφημερινός ή διπλούς αμφημερινός (quotidian ή double-quotidian), έχει δηλ. 2 εξάρσεις ημερησίως. Οι διακυμάνσεις της θερμοκρασίας μπορεί να είναι μεγάλες, με μεταβολές 4ºC παρατηρούμενες σε διάστημα 4 ωρών. Στο 20% των περιπτώσεων ο πυρετός επιμένει μεταξύ των αιχμών.

Η ASD μπορεί επίσης να παρουσιασθεί με πυρετό άγνωστης αιτιολογίας (FUO) και, σε μερικές περιοχές, είναι συχνό αίτιο FUO.

Φαρυγγίτιδα

Οι ασθενείς με ASD συχνά παρουσιάζουν σοβαρή, μη πυώδη φαρυγγίτιδα. Σε μία ανασκόπηση 341 περιπτώσεων, το 69% των ασθενών είχε πονόλαιμο. Η φαρυγγίτιδα μπορεί να παρατηρηθεί με τις υποτροπές της νόσου.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Κανένα από τα εργαστηριακά ευρήματα δεν είναι ειδικά της ASD, αλλά, σε συνδυασμό με τις κλινικές εκδηλώσεις που αναφέρθηκαν, πρέπει να βάζουν στη σκέψη την ASD.

Δείκτες οξείας φάσης (ΤΚΕ, CRP) : Αυξάνονται ουσιαστικά σε όλους τους ασθενείς με ASD και συνδυάζονται με περιφερική λευκοκυττάρωση (15,000 κύτταρα/µL), με επικράτηση των κοκκιοκυττάρων. Η ύπαρξη άωρων μορφών, περιλαμβανομένων ταινιών, είναι ένδειξη σηπτικής διαδικασίας.

Ορθόχρωμη, νορμοκυτταρική αναιμία (Hb ≤10 g/dL) παρουσιάζει η πλειοψηφία των ασθενών

Αντιδραστική θρομβοκυττάρωση (συχνά)

Αύξηση SGOT/SGPT και LDH, στο 75% των ασθενών με ASD [9 [7]].

Αύξηση φερριτίνης ορού. Σε ασθενείς με ASD, οι συγκεντρώσεις της φερριτίνης στον ορό αυξάνονται σημαντικά, αλλά δυσανάλογα υψηλά συγκριτικά με τους άλλους δείκτες οξείας φάσης. Φυσιολογικά, τα επίπεδα της φερριτίνης στον ορό κυμαίνονται μεταξύ 40-200 ng/mL. Σε ασθενείς με ASD τα επίπεδα αυτά μπορεί να προσεγγίσουν τις 3.000 ng/mL και ενίοτε υπερβαίνουν τα 10.000 ng/mL. Τιμές φερριτίνης >3.000 ng/mL σ΄έναν ασθενή με εκδηλώσεις συμβατές με ASD πρέπει να βάζουν στην σκέψη την ASD, εφ΄ όσον ο ασθενής δεν έχει βακτηριδιακές ή ιογενείς λοιμώξεις.

Η υπερφερριτιναιμία δεν είναι ειδική της ASD. Εξαιρετικά μεγάλη αύξηση των επιπέδων της φερριτίνης παρατηρείται στο σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Το 40% των ασθενών με το σύνδρομο αυτό πληροί τα κριτήρια της ASD, ένδειξη ότι το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων δεν είναι οντότητα διαφορετική από την ASD. Η αύξηση της φερριτίνης μπορεί να αποτελεί δείκτη οξείας φάσης, δοθέντος ότι η ανταπόκριση των ηπατοκυττάρων στις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες μπορεί να αυξήσει την σύνθεση της φερριτίνης. Τα επίπεδα της φερριτίνης σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου και μπορεί να χρησιμεύσουν ως ορολογικός δείκτης παρακολούθησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Γλυκοζυλιωμένη φερριτίνη ορού 

Το ποσοστό της γλυκοζυλιωμένης φερριτίνης του ορού είναι χαμηλότερο σε ασθενείς με ASD παρά με άλλα ρευματικά νοσήματα και μπορεί να παραμείνει σε χαμηλά επίπεδα τόσο στη διάρκεια της ενεργότητας, όσο και της ύφεσης, της νόσου. Η ελάττωση του ποσοστού της γλυκοζυλιωμένης φερριτίνης (συνήθως <2%) έχει περιληφθεί σε μία ομάδα ταξινομικών κριτηρίων για την ASD.

Η εξέταση των ολικών επιπέδων της φερριτίνης και των επιπέδων του γλυκοζυλιωμένου κλάσματος της φερριτίνης στον ορό μπορεί να έχει μεγαλύτερη διαγνωστική ειδικότητα για ASD, παρά η εξέταση κάθε μιάς από τις δοκιμασίες αυτές μεμονωμένα. Σε μία μελέτη, ο συνδυασμός 5πλάσιας ή μεγαλύτερης αύξησης της ολικής φερριτίνης του ορού και του γλυκοζυλιωμένου κλάσματος της φερριτίνης ≤20% είχε μέτρια ευαισθησία για ASD κατά 43%, αλλά σχετικά υψηλή ειδικότητα (93%).

Σημαντική υπερφερριτιναιμία και χαμηλό κλάσμα γλυκοζυλιωμένης φερριτίνης του ορού μπορεί επίσης να παρατηρηθεί στο σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων αλλά και σε διάφορα σύνδρομα συνδεόμενα με αιμοφαγοκυττάρωση, όπως τα οφειλόμενα σε λέμφωμα και σοβαρές φαρμακευτικές αντιδράσεις.

Μεγάλη αύξηση των επιπέδων της IL-18 στον ορό. Σχετίζεται με τα επίπεδα της φερριτίνης και την βαρύτητα της νόσου. Η ιντερφερόνη-α μπορεί να ευθύνεται για την υπερφερριτιναιμία στην ASD.

Αύξηση της IL-6, IL-8, TNF-a και της γ-ιντερφερόνης. Παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με ASD, αλλά δεν είναι ειδική της ASD.

Μεγάλη αύξηση των επιπέδων της CRP  

Αντιπυρηνικά αντισώματα, RF : Είναι αρνητικά σε ασθενείς με ASD. Η απουσία τους είναι ένα από τα ελάσσονα κριτήρια της ASD. Πάντως, σε χαμηλούς τίτλους μπορεί να ανευρεθούν σε <10% των ασθενών και να αποπροσανατολίσουν την διάγνωση.

Υπεργαμμασφαιριναιμία (>60%)

Συμπλήρωμα ορού : Είναι φυσιολογικό ή υψηλό, σε αντίθεση με ενεργό ΣΕΛ με νεφρίτιδα

Ανοσολογικές μελέτες. Ο πυρετός και η λευκοκυττάρωση μπορεί να οδηγήσουν τον κλινικό γιατρό σε εξέταση του μυελού των οστών για να αποκλεισθεί η πιθανότητα αθόρυβης λοίμωξης ή μυελοϋπερπλαστικού συνδρόμου.

Στο μυελόγραμμα 12 ασθενών με ASD παρατηρήθηκε υπερπλασία των προδρόμων κοκκιοκυττάρων, κυτταροβρίθεια (75%), αυξημένα ιστιοκύτταρα (25%) και παρουσία αιμοφαγοκυττάρωσης (17%).  

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Kλασικό ακτινολογικό εύρημα της ASD είναι μη διαβρωτική στένωση των καρπομετακάρπιων (ιδιαίτερα του 2^ου και 3^ου μετακαρπίου) και των μεσοκάρπιων αρθρώσεων, η οποία συχνά εξελίσσεται σε οστική αγκύλωση. Ακτινολογικά ευρήματα παρουσιάζει τελικά το 40% των ασθενών. Λιγότερο συχνά ευρήματα είναι αγκύλωση της ΑΜΣΣ, των αρθρώσεων του ταρσού ή των άπω φαλαγγοφαλαγγικών αρθρώσεων. Ασυνήθιστη επιπλοκή της ASD είναι ταχεία καταστροφή του ισχίου και, λιγότερο συχνά, του γόνατος, η οποία μπορεί να απαιτήσει ολική αρθροπλαστική.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της ASD γίνεται εξ αποκλεισμού άλλων νοσολογικών καταστάσεων, κυρίως συστηματικών λοιμώξεων, κακοήθων νεοπλασμάτων (π.χ. λέμφωμα) και διάχυτης αγγειίτιδας. Δεν υπάρχει εξέταση ειδική για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της ASD, γι΄αυτό και έχουν προταθεί τουλάχιστον 7 ομάδες διαγνωστικών κριτηρίων. Εξ αυτών, τα κριτήρια του Yamaguchi πιθανώς έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία και χρησιμοποιούνται στην καθημέρα πράξη για την διάγνωση της ASD. Τα κριτήρια αυτά απαιτούν την παρουσία 5 εκδηλώσεων, εκ των οποίων τα 2 τουλάχιστον είναι μείζονα κριτήρια (ΠΙΝΑΚΑΣ)

                                                                                                  ΠΙΝΑΚΑΣ

                                                                           Διαγνωστικά κριτήρια νόσου ASD

Μείζονα κριτήρια	Ελάσσονα κριτήρια
Πυρετός >39°C διάρκειας >1 εβδομάδας	Πονόλαιμος
Λευκοκυττάρωση >10,000/mm3, με >80% PMNs	Λεμφαδενοπάθεια
Τυπικό εξάνθημα (μη κνιδωτικό κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες δερματικό εξάνθημα χρώματος σολομού εντοπιζόμενο συνήθως στον κορμό ή τα μέλη στη διάρκεια των επεισοδίων του πυρετού)	Ηπατομεγαλία ή σπληνομεγαλία
Αρθραλγίες ή αρθρίτιδα διάρκειας ≥2 εβδομάδων	Ηπατική δυσλειτουργία (αύξηση  SGOT/SGPT και LDH)
	Αρνητικά ANA, RF

ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΙ : Η παρουσία οποιασδήποτε λοίμωξης, κακοήθους νοσήματος ή άλλων ρευματικών νοσημάτων των οποίων οι κλινικές εκδηλώσεις υποδύονται ASD αποκλείουν την διάγνωση της ASD, τουλάχιστον για ερευνητικούς σκοπούς.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΝΟΣΟΥ STILL ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

Λοιμώξεις

Βακτηριδιακές :

• Ενδοκαρδίτιδα
• Φυματίωση

Ιογενείς

• Ηπατίτιδα Β και C
• HIV
• Epstein-Barr
• Παρβοϊός Β19
• Ερυθρά

Φαρμακευτικές αντιδράσεις

Κακοήθη νοσήματα

• Λευχαιμία
• Λέμφωμα

Νοσήματα συνδετικού ιστού

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
• Σύνδρομο Sjogren

Σαρκοείδωση

Αγγειίτιδες

• Αγγειίτιδα εξ υπερευαισθησίας
• Κοκκιωμάτωση Wegener
• Σύνδρομο Churg-Strauss

Βακτηριδιακές και ιογενείς λοιμώξεις. Μπορεί να παρουσιασθούν με πονόλαιμο, καθημερινό πυρετό, εξάνθημα, αρθρίτιδα και μυαλγίες. Συχνότερα αίτια εξανθήματος, πυρετού και αρθρίτιδας είναι οι λοιμώξεις (ιογενείς, π.χ. ερυθρά, παρβοϊός, Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊός, ηπατίτιδα Β και C και HIV, ή βακτηριδιακές, π.χ. Borrelia burgdorferi, Borrelia hermsii), η στρεπτοκοκκική αρθρίτιδα και η υποτροπή ρευματικού πυρετού, και η υποξεία βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα.

Κακοήθη νοσήματα. Μπορεί να εκδηλωθούν με πυρετό, εξάνθημα, αρθραλγίες και πολλές από τις άτυπες εργαστηριακές ανωμαλίες που παρατηρούνται στην ASD. Οι ασθενείς με κακοήθη αιματολογικά νοσήματα συχνά έχουν λεμφαδενοπάθεια, υπερφερριτιναιμία, σπληνομεγαλία, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας και πυρετό ο οποίος δύσκολα διακρίνεται από τον πυρετό της ASD.

Αλλα νοσήματα

• Αγγειίτιδα συνδεόμενη με αντιουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά αντισώματα
• Αιμοφαγοκυτταρικά σύνδρομα
• Αυτοάνοση ουδετεροπενία
• Λευχαιμία και λεμφώματα
• Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Σαρκοείδωση
• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος 
• Υποτροπιάζοντα σύνδρομα πυρετού (π.χ. οικογενής μεσογειακός πυρετός)
• Φλεγμονώδης εντεροπάθεια

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Παρουσιάζεται συνήθως με πυρετό, πολυαρθρίτιδα και πλευριτικό θωρακικό πόνο, αλλά συνοδεύεται από θετικά ΑΝΑ, αντι-DsDNA και κυτταροπενίες.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα. Μπορεί να παρουσιασθεί με συμμετρική πολυαρθρίτιδα, αλλά πυρετός και εξάνθημα δεν είναι τυπικά της νόσου.

Λευχαιμία και λεμφώματα. Πρέπει να αποκλείονται, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεγάλη λευκοκυττάρωση ή κυτταροπενίες.

                                                                               

ΠΙΝΑΚΑΣ

                                                ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΝΟΣΟΥ STILL TΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

ΝΟΣΗΜΑ	ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ	ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΕΣ ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ
Βακτηριδιακές λοιμώξεις
Ενδοκαρδίτιδα	Καρδιακά φυσήματα	Καλλιέργειες αίματος
Φυματίωση	Βήχας, αιμόπτυση, νυχτερινοί ιδρώτες	PPD
Ιογενείς λοιμώξεις
Ηπατίτιδα Β και C	Ικτερος, κοιλιακός πόνος	Ορολογικός δοκιμασίες, ιογενές PCR
AIDS	Λεμφαδενοπάθεια, πυρετός, απώλεια βάρους	Ορολογικές δοκιμασίες
Epstein -Barr	Λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία, πονόλαιμος	Ορολογικές δοκιμασίες, άτυπα λεμφοκύτταρα στο περιφερικό δείγμα
Παρβοϊός Β19	Εξάνθημα, αρθρίτιδα	Ορολογικές δοκιμασίες
Φαρμακευτικές αντιδράσεις	Κνίδωση, κνησμός	Βιοψία δέρματος
Κακοήθη νοσήματα
Λευχαιμία	Νυχτερινές αρθραλγίες	Βλάστες στο περιφερικό αίμα, περιοστίτιδα στην α/α
Λέμφωμα	Λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία	Βιοψία λεμφαδένα
Νοσήματα συνδετικού ιστού
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος	Εξάνθημα προσώπου, πυρετός, φωτοευαισθησία, νεφρική προσβολή, κυτταροπενίες	ΑΝΑ, αντι-DNA και αντι-Sm αντισώματα, πλήρεις εξετάσεις αίματος και ούρων
Σύνδρομο Sjogren	Ξηροστομία, ξηροφθαλμία	ΑΝΑ, αντι-Ro και αντι-La αντισώματα
Σαρκοείδωση	Εξάνθημα lupus pernio, δύσπνοια, βήχας	ACE, πυλαία αδενοπάθεια στην α/α θώρακα
Αγγειίτιδες
Αγγειίτιδα εξ υπερευαισθησίας	Ψηλαφητή πορφύρα	Βιοψία δέρματος
Κοκκιωμάτωση Wegener	Αιμόπτυση, παραρρινοκολπίτιδα, ωτίτιδα, νεφρική προσβολή	c-ANCA
Σύνδρομο Churg-Strauss	Ασθμα	Ηωσινοφιλία

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία εξαρτάται από την έκταση και την βαρύτητα της συστηματικής προσβολής των οργάνων. Στη θεραπεία της ASD χρησιμοποιούνται ΜΣΑΦ, κορτικοειδή, βιολογικοί παράγοντες και ΤΝΑΡΦ.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Τα σαλικυλικά σπάνια χρησιμοποιούνται σήμερα στη θεραπεία της ASD, δεδομένου ότι έχουν στενότερο θεραπευτικό δείκτη από τα περισσότερα ΜΣΑΦ. Οι ασθενείς με σχετικά ήπια νόσο μπορεί να ανταποκριθούν σε ΜΣΑΦ. Π.χ. ιμπουπροφαίνη 800 mg/6ωρο ή ναπροξένη 500 mg/12ωρο.Εάν η νόσος δεν ανταποκριθεί σε ένα ΜΣΑΦ μετά από μερικές ημέρες μπορούν να προστεθούν κορτικοειδή.

Σε ασθενείς με ASD τα ΜΣΑΦ μπορεί να επιπλακούν με σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Το σύνδρομο αυτό διαχωρίζεται δύσκολα από την υποκείμενη βασική νόσο και μπορεί να αποβεί καταστροφικό εάν δεν θεραπευθεί. Γι΄αυτό και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά με πλήρη εξέταση αίματος και τρανσαμινάσες ορού, ιδιαίτερα πρώιμα στη διαδρομή και την θεραπεία της νόσου.

Γλυκοκορτικοειδή

Ενδείξεις θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή :

• Υψηλός πυρετός
• Αναπηρικές αρθρικές εκδηλώσεις
• Προσβολή εσωτερικών οργάνων

Δόσεις κορτικοειδών

• Πρεδνιζόνη 0.5-1.0 mg/kg per day
• Ωσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : 1000 mg/24ωρο επί 3 συνεχείς ημέρες. Ενδείκνυνται σε περιπτώσεις απειλητικές για την ζωή (σοβαρή ηπατική προσβολή, καρδιακός επιπωματισμός, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, άλλες επιπλοκές)

Περίπου 70% των ασθενών με ASD ανταποκρίνονται στα κορτικοειδή μόνα τους ή σε συνδυασμό με ΜΣΑΦ.

Βιολογικοί παράγοντες

1. Αντι-TNF παράγοντες
2. Ανακίνρα
3. Ριτουξιμάμπη

Αντι-TNF ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Σύμφωνα με περιγραφές περιπτώσεων και μικρές σειρές ασθενών, η ετανερσέπτη, η ινφλιξιμάμπη και η αδαλιμουμάμπη είναι αποτελεσματικές στη ASD, αν και ενίοτε δεν έχουν αποτέλεσμα ή συνοδεύονται από απώλεια της αποτελεσματικότητας.

Η ινφλιξιμάμπη μπορεί να προκαλέσει ύφεση του πυρετού, του εξανθήματος, της ηπατοσπληνομεγαλίας, των αρθραλγιών και των μυαλγιών και επιτρέπει την μείωση της δόσης των κορτικοειδών. Άλλοι ασθενείς που θεραπεύθηκαν με ετανερσέπτη ή ινφλιξιμάμπη είχαν ύφεση ή μερική βελτίωση της νόσου, αλλά αναγκάσθηκαν σε ποσοστό 85% να διακόψουν την αγωγή λόγω απώλειας της αποτελεσματικότητας ή ανεπιθύμητων ενεργειών.

ΑΝΑΚΙΝΡΑ

• Μπορεί να ελέγξει την δραστηριότητα της νόσου σε ασθενείς με ASD ανθεκτική σε άλλες θεραπείες (κορτικοειδή, μεθοτρεξάτη, ετανερσέπτη).
• Σε δόση 100 mg/24ωρο βελτιώνει την νόσο μέσα σε 3 ημέρες
• Φυσιολογικοποιεί την ΤΚΕ, την CRP, τα επίπεδα της φερριτίνης, των ηπατικων ενζύμων, της IL-18 και της IL-1beta του ορού, όπως και την λευκοκυττάρωση Βοηθάει στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών

ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ (Rituximab) : Βελτιώνει περιπτώσεις ASD ανθεκτικές σε άλλους βιολογικούς παράγοντες [26 [60]].

Τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (ΤΝΑΡΦ)

Μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με δυσανεξία ή ανθεκτικούς στα ΜΣΑΦ, τα κορτικοειδή ή τους βιολογικούς παράγοντες

ΤΝΑΡΦ χρησιμοποιούμενα στη θεραπεία της ASD.

• Αζαθειοπρίνη
• Αλατα χρυσού
• Μεθοτρεξάτη
• Κυκλοσπορίνη
• Κυκλοφωσφαμίδη
• Λεφλουνομίδη
• Μυκοφαινολική μοφετίλη
• Σουλφασαλαζίνη
• Υδροξυχλωροκίνη
• Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη

Μεθοτρεξάτη. Χρησιμοποιείται συχνά στη θεραπεία της ASD, γιατί βοηθά στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών. Δόσεις : έως 20 mg/εβδ..

Κυκλοσπορίνη. Είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της ASD, ιδιαίτερα εάν αυτή επιπλέκεται με αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Δόσεις : 3-5 mg/kg/24ωρο, σε 2 δόσεις.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Οι θεραπευτικές επιλογές βασίζονται στην έκταση και βαρύτητα της προσβολής των οργάνων.

Σε ασθενείς με σχετικά ήπια νόσο (Grade 2C ) η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με ΜΣΑΦ. π.χ. ιμπουπροφαίνη 800 mg/6ωρο ή ναπροξένη 500 mg/12ωρο. Οι περισσότεροι ασθενείς με ASD τελικά χρειάζονται θεραπεία με κορτικοειδή. Τα κορτικοειδή ενδείκνυνται εξαρχής σε ασθενείς με υψηλό πυρετό, αναπηρικές αρθρικές εκδηλώσεις ή προσβολή εσωτερικών οργάνων (Grade 2C).

Η αρχική δόση των κορτικοειδών κυμαίνεται από 0.5-1.0 mg/kg /24ωρο.

Σε ασθενείς με απειλητικές για την ζωή εκδηλώσεις, όπως σοβαρή ηπατική προσβολή, καρδιακό επιπωματισμό, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοειδών.

Εάν η νόσος δεν ελέγχεται με ΜΣΑΦ και κορτικοειδή, μπορεί να γίνει θεραπεία με αναστολείς του TNF-a, ανακίνρα ή ριτουξιμάμπη, αν και οι σχετικές πληροφορίες είναι περιορισμένες.

Αρχικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας αντι-TNF παράγοντας (π.χ. ινφλιξιμάμπη) και, εάν δεν έχει ανταπόκριση μετά από 2-4 εβδομάδες, να χορηγηθεί ανακίνρα.

Τα ΤΝΑΡΦ σήμερα παίζουν εναλλακτικό ρόλο στη θεραπεία της ASD. Η αποτελεσματικότητά τους έχει διαπιστωθεί μόνο σε μικρές σειρές ασθενών. Περισσότερο έχουν χρησιμοποιηθεί η μεθοτρεξάτη και η κυκλοσπορίνη. Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με βιολογικούς παράγοντες.

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΟΝΙΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΚΑΚΗΣ ΕΚΒΑΣΗΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ   Εμφάνιση πολυαρθρίτιδας πρώιμα στη διαδρομή της ASD Προσβολή ώμων ή ισχίων Ανάγκη συστηματικής θεραπείας με κορτικοειδή πάνω από 2 χρόνια Οι ασθενείς με χρόνια αρθροπάθεια έχουν την χειρότερη πρόγνωση, δεδομένου ότι το 27% εξ αυτών εξελίσσεται σε λειτουργική τάξη ΙΙΙ με αναπηρική αρθρίτιδα. Η παρουσία συστηματικών εκδηλώσεων δεν συμβάλλει απαραιτήτως σε πτωχή λειτουργικότητα. Η παρουσία HLA-DR4 προοιωνίζει πτωχή πρόγνωση με χρόνια αρθρίτιδα. ΤΥΠΟΙ ΝΟΣΟΥ Με βάση την κλινική διαδρομή, η ASD μπορεί να διακριθεί σε 4 υπο-ομάδες : Μονοκυκλική συστηματική νόσος Πολυκυκλική συστηματική νόσος Χρόνια αρθρική μονοκυκλική συστηματική νόσος και Χρόνια αρθρική πολυκυκλική συστηματική νόσος. Η υπο-ομάδα της νόσου επηρεάζει την πρόγνωση. Λιγότερο από 20% των ασθενών με ASD έχει αυτοπεριοριζόμενη μονοκυκλική συστηματική νόσο (πυρετό, εξάνθημα, ορογονίτιδα, οργανομεγαλία), η οποία ορίζεται από την παρουσία ενός επεισοδίου διάρκειας 4-12 μηνών, το οποίο ακολουθείται από κλινική και εργαστηριακή ύφεση. Οι περισσότεροι ασθενείς με ASD παρουσιάζουν πολυκυκλική συστηματική νόσο, δηλ. 2 ή περισσότερα επεισόδια, μεταξύ των οποίων παρεμβάλλονται μακροχρόνια διαστήματα κλινικής και εργαστηριακής ύφεσης. Και στις 2 αυτές υπο-ομάδες, η προσβολή των αρθρώσεων είναι συνήθως ήπια και συμβαδίζει με τα συστηματικά συμπτώματα. Πάντως, το 25% περίπου των ασθενών με πολυκυκλική συστηματική νόσο αναπτύσσει χρόνια αρθροπάθεια, η οποία μπορεί να είναι καταστρεπτική και αναπηρική. Η νόσος θεωρείται συνήθως χρόνια μετά από 12 μήνες ενεργότητας. Στον χρόνιο αρθρικό μονοκυκλικό συστηματικό τύπο της νόσου, η κλινική εικόνα κυριαρχείται από χρόνια αρθρικά συμπτώματα. Ο τύπος αυτός υποδιαιρείται από την παρουσία συνυπάρχουσας μονοκυκλικής ή συστηματικής νόσου. ΑΛΛΟΙ ΤΥΠΟΙ ASD Άλλοι διακρίνουν την κλινική διαδρομή της ASD σε 3 κύριους τύπους. Περίπου 1/3 των ασθενών κατατάσσεται σε κάθε έναν από τους τύπους αυτούς: Μονοφασικός Διαλείπων Χρόνιος 1.  Μονοφασικός τύπος. Η διαδρομή της νόσου στους ασθενείς με τον τύπο αυτό διαρκεί λιγότερο από 12 μήνες, με πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων. 2.  Διαλείπων τύπος. Οι ασθενείς με τον τύπο αυτό έχουν 1 ή περισσότερες εξάρσεις της νόσου, με πλήρη ύφεση μεταξύ των επεισοδίων. Αν και οι εξάρσεις είναι απρόβλεπτες, είναι λιγότερο σοβαρές και βραχύτερης διάρκειας από το αρχικό επεισόδιο της νόσου 3.  Χρόνιος τύπος. Οι ασθενείς με τον χρόνιο τύπο της νόσου έχουν επίμονη ενεργό νόσο, συνήθως συνδεόμενη με καταστρεπτική αρθροπάθεια, η οποία ενίοτε οδηγεί σε ολική αρθροπλαστική ΕΚΒΑΣΗ Η λειτουργική κατάσταση των ασθενών με ASD είναι γενικά καλή, ακόμα και στην περίπτωση του τύπου της χρόνιας νόσου. Σε μία σειρά 62 ασθενών με ASD, το 36% είχαν χρόνια διαδρομη, αλλά το 90% κατατάχθηκε στη λειτουργική τάξη 1 του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology Functional Class 1). Η ολική αρθροπλαστική βελτίωσε σημαντικά την λειτουργική κατάσταση πολλών ασθενών με ASD και χρόνια καταστρεπτική αρθρίτιδα. Η συνολική μακροπρόθεσμη έκβαση της ASD είναι καλή όσον αφορά τις συστηματικές εκδηλώσεις, αλλά λιγότερο ευνοϊκή όσον αφορά τις αρθρικές εκδηλώσεις. Στο 30% των ασθενών, η χρόνια ενεργός φλεγμονή μπορεί να επιπλακεί με δευτεροπαθή αμυλοείδωση μέσα σε 10 χρόνια από της έναρξης της νόσου, πιθανώς λόγω της μακροχρόνιας παραμονής των δεικτών οξείας φάσης σε υψηλά επίπεδα.